Developmental Psychobiology︱绍兴文理学院廉彬团队利用孕期暴露丙戊酸（valproic acid：VPA）构建孤独症动物模型，揭示了孤独症样大鼠核心症状的发展轨迹

在孤独症谱系障碍（ASD）的研究中，症状的发病机制及其发展轨迹一直是关注的热点^[1，2]。ASD通常表现为社交功能障碍、刻板行为、兴趣狭窄以及焦虑等症状^[3]。尽管某些ASD症状可能会随年龄变化有所改善，但具体的变化模式仍不清晰^[4]。近期，绍兴文理学院的廉彬研究团队利用孕期暴露丙戊酸（VPA）大鼠模型，从发育的角度出发，探讨了孤独症样行为在不同发育阶段的表现，尤其关注性别差异对行为变化的影响。

近日，绍兴文理学院心理学系廉彬博士团队在Developmental Psychobiology（IF=1.90,中科院3区）期刊上发表了题为“Developmental trajectory of autistic-like behaviors in a prenatal valproic acid rat model of autism”的研究论文，绍兴文理学院廉彬为第一作者，西南大学冯廷勇教授、南京大学李鸣教授为共同通讯作者。

该研究利用VPA大鼠模型，通过对大鼠在3个关键发育阶段（青春期、青少年期和成年期）的行为测试，分析了焦虑样行为、物体迷恋、社交功能障碍等孤独症样行为的变化（图1）。

图1行为实验测试流程图。

研究发现，在青春期（PND 25）、青少年期（PND 45）和成年期（PND 75），VPA暴露的大鼠在高架十字迷宫测试中并未表现出明显的焦虑样行为，也未出现增强的物体迷恋行为（图2）。然而，青春期的VPA暴露大鼠，尤其是雄性大鼠（PND 25），在社交接触方面表现出了显著的延迟（图3）。这些大鼠与对照组相比，虽然接触新物体的潜伏时间相似，但启动社交接触的潜伏期显著增加。在社交互动方面，研究还发现雄性青春期和青少年期的VPA暴露大鼠在社交互动上显著低于对照组。值得注意的是，这种社交功能障碍在成年期的VPA暴露大鼠中已经消失（图4）。这些研究结果表明，孕期丙戊酸大鼠模型在捕捉早期社交动机和功能障碍方面有效，但在模拟ASD中常见的物体迷恋和焦虑症状方面存在局限性。

图2高架十字迷宫实验中VPA暴露大鼠的焦虑样行为。

图3在物体、空间和社会认知测试中，VPA产前暴露对社会和物体接近动机的影响。

图4 VPA产前暴露对第一次测试中的社会互动时间的影响(A ),在前三次测试中花费在社会互动上的平均时间(B)以及在最后一次测试中与新的同伴社会互动时间(C)。

这些研究结果表明，孕期丙戊酸大鼠模型在捕捉早期社交动机和功能障碍方面有效，但在模拟ASD中常见的物体迷恋和焦虑症状方面存在局限性。同时，这项研究也揭示了ASD非社交症状的发展轨迹的复杂性。研究者指出，了解这一模型的局限性非常重要，因为它有助于我们更好地理解ASD的神经生物学机制，并推动我们开发更合适的大鼠模型，以深入探索自闭症的发病机制。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/dev.70008

作者和课题组简介：绍兴文理学院心理学系廉彬博士为第一作者、通讯作者；西南大学冯廷勇教授、南京大学李鸣教授为共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金（31571128）资助。

参考文献

1.Al Sagheer, T., Haida, O., Balbous, A., Francheteau, M., Matas, E., Fernagut, P. O., & Jaber, M. (2018a). Motor impairments correlate with social deficits and restricted neuronal loss in an environmental model of autism. Int J Neuropsychopharmacol. doi:10.1093/ijnp/pyy043

2.Servadio, M., Manduca, A., Melancia, F., Leboffe, L., Schiavi, S., Campolongo, P., . . . Trezza, V. (2018). Impaired repair of DNA damage is associated with autistic-like traits in rats prenatally exposed to valproic acid. Eur Neuropsychopharmacol, 28(1), 85-96. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.11.014

3.de Theije, C. G., Koelink, P. J., Korte-Bouws, G. A., Lopes da Silva, S., Korte, S. M., Olivier, B., . . . Kraneveld, A. D. (2014). Intestinal inflammation in a murine model of autism spectrum disorders. Brain Behav Immun, 37, 240-247. doi:10.1016/j.bbi.2013.12.004

4.Hong, J., DaWalt, L. S., Taylor, J. L., Haider, A., & Mailick, M. (2023). Autism through midlife: trajectories of symptoms, behavioral functioning, and health. Journal of Neurodevelopmental Disorders, 15(1), 36. doi:10.1186/s11689-023-09505-w